【人物与科研】天津师范大学王超教授课题组Org. Lett.：烯烃1,2-芳基硼化构筑含硼官能团的脂肪胺

导语

脂肪胺广泛存在于具有生物活性的天然产物，药物和农用化学品中，是有机化学中一种重要的官能团。因此，合成化学家对此类重要分子的合成与修饰一直很感兴趣。在众多合成方法中，烯基胺的催化双官能团化反应能够以简单易得的初始原料合成高附加值的复杂脂肪胺，同时能够得到其他方法很难生成的包含两个立体中心的产物。有机硼化合物是合成化学中一类重要的合成子，独特的生理活性使得其在药物化学中也具有重要意义。烯基胺底物的硼化双官能团化反应是构筑含硼官能团脂肪胺有效策略。近日，天津师范大学王超教授课题组报道了导向基团协助下Ni催化的未活化烯烃的1，2-芳基硼化反应，生成了一系列含硼基的脂肪胺。反应具有优秀的区域、化学选择性及广泛的官能团耐受性，并具有较强的实用性。相关成果发表在Org. Lett. 2022, 24, 6962-6967。

前沿科研成果

Ni催化烯烃1,2-芳基硼化构筑含硼官能团的脂肪胺

金属催化的烯烃的1,2-芳基硼化反应可以选择性在C=C双键上同时引入一个硼基和一个芳基官能团。近些年，该领域已经发展了Pd，Cu，Ni和双金属协同催化等体系，但非活化烯烃，尤其是电子无偏转的1.2-二取代烯烃的1,2-芳基硼化仍然具有很大的挑战。Brown组发展了一种镍催化的单取代、二取代和三取代非活化烯烃的1,2-芳基硼化，其区域选择性主要通过空间位阻控制。反应通过Ni-Bpin中间体进行，得到了硼基加成在双键取代基较少一端的产物。最近，Engle报道了运用导向基团策略的Pd催化的未活化烯烃的1,2-芳基硼化（图1A）。与Brown组不同的是：区域控制不再受烯烃取代模式的影响。Brown组又利用酰胺导向，实现了镍催化非活化烯烃非对映选择性的芳基硼化；不过烯烃底物具有较大的限制，只适用于一系列环戊烯（图1B）。

图1. 芳基硼化反应研究（来源：Org. Lett.）

吡啶酰胺（PA）导向基团因其较强的双尺螯合作用和容易移除的优势，已经被用于一些烯烃的双官能团化反应研究中。作者推测：PA导向基团能够控制区域和化学选择性直接得到1,2-芳基硼化产物，同时抑制异构体迁移得到的1,n-芳基硼化副产物。因此，作者报道了首例镍催化的PA保护烯基胺的1,2-芳基硼化反应（图1C）。该体系具有优异的区域选择性和丰富的官能团耐受性：烯烃适用范围广，能够生成较高价值的γ-硼基-δ-芳基的胺；硼酸酯易于修饰，意味着该策略能够进一步转化成不同官能团化的脂肪胺。
通过对反应的芳基卤化物进行底物普适性的考察（图2），表明苯环的邻,间,对位具有取代基的芳基溴底物都能提供1,2-芳基硼化产物。富电子的芳基溴反应效率略低，但仍能以良好的收率生成产物（2a-2g），缺电子的芳基溴能够以优异的产率生成芳基硼化产物。通过对芳基卤化物底物范围考察，作者发现反应兼容多种官能团，如氟（2i）、氯（2j）、溴（2k）、碘（2l）、三氟甲基（2m和2n）和氰基（2o）,较敏感的醛（2p）和酮（2q）。对二碘苯也能很好地参与反应，保留了可用于进一步修饰的碘，展现出优异的化学选择性（2l）。值得注意的是，易于转换的硼酸酯在该催化体系中也能很好地耐受。在标准条件下，呋喃、噻吩等杂环底物同样能够作为偶联试剂顺利的得到产物（2s和2t）。 ^aReaction Conditions: NiBr₂·DME (10 mol%), homoallylic amine (0.2 mmol), bromobenzene (0.3 mmol), B₂pin₂ (0.24 mmol), DMF (1.0 mL); isolated yield. ^bNiBr₂·DME (15 mol%). cIodobenzene was used instead of bromobenzene.

图2. 芳基卤化物范围的考察（来源：Org. Lett.）

随后，作者又对烯烃底物的普适性进行了探究（图3）。高烯丙基胺的α位有烷基或者芳基取代时，都能以中等或良好的收率提供芳基硼化产物（3a和3b）。当烯烃的β位有取代基时，可以得到优秀非对映选择性的β,γ-二取代脂肪胺产物（3c和3d）。X单晶衍射确定了3d的构型，作者猜测：其反式结构是受到了临近空间位阻的影响。而β,β-二取代的烯烃的位阻在一定程度上抑制了反应的活性，但仍能发生1,2-芳基硼化反应（3e）。值得注意的是，1,1-二取代的烯烃通过芳基硼化过程构建了具有挑战性的含硼基的季碳中心（3f）。对于内烯烃底物，反应可以进行，但非对映选择性较差。作者推测：反应中产生的Ni-烷基容易发生均裂，使得反应对映选择性难以控制。具有烷基、苄基、硫醚或者芳基取代的内烯烃在该催化体系中都能很好地兼容。具有较长碳链的戊烯胺也能很好地反应（3n），作者推测形成了六元镍环中间体。

^aReaction Conditions: NiBr₂·DME (10 mol%), homoallylic amine (0.2 mmol), 1-bromo-4-(trifluoromethyl)benzene (0.3 mmol), B₂pin₂ (0.24 mmol), solvent (1.0 mL); isolated yield. ^bdr was determined by NMR or GC-MS analysis of the crude products.

图3. 烯烃底物范围的考察（来源：Org. Lett.）

该反应还具有较高的实用价值，可以应用于进一步修饰得到其他官能团化产物。一系列竞争实验（图4）表明：1）芳基碘反应活性远远大于芳基溴；2）缺电子芳基溴反应活性远远大于富电子芳基溴。

图4. 竞争反应（来源：Org. Lett.）

一系列控制实验（图5）用于反应机理的探究。底物1p在标准条件下不能反应，未检测到芳基硼化产物，可以得出结论：PA导向基团在反应中是不可或缺的，因此不能得到相应的产物。此外，自由基钟实验表明，反应可能产生了自由基中间体，与前文内烯烃非对映选择性差的结果是相符的。控制实验（图5C）的结果表明：（1）烯烃选择性的插入发生在B₂pin₂转金属化步骤之前；（2）Ni-Ar中间体不稳定，部分发生β-H消除生成Heck型副产物。控制实验（图5D）则进一步证明了反应不是通过Ni-Bpin中间体过程进行。

图5. 反应机理的探究（来源：Org. Lett.）

最后，作者对反应提出了可能的反应机理（图6）：Ni⁰先与芳基溴进行氧化加成生成Ni-Ar，随后，烯烃迁移插入得到镍环中间体。经与CsF和B₂pin₂发生配体交换和转金属化产生Ni^‖-Bpin，最终还原消除得到1,2-芳基硼化产物。

图6. 反应机理（来源：Org. Lett.）

总结： 综上，王超课题组报道了镍催化吡啶酰胺导向下烯基胺的1,2-芳基硼化反应。反应以商业可得的芳基卤化物和B₂pin₂为偶联试剂，并具有优秀的官能团耐受性。对α-,β-或者γ-位置有取代基的烯烃，甚至包括内烯烃，都可以实现非环状烯基胺类化合物的芳基硼化反应。该策略可以放大至克级反应，同时芳基硼化产物进一步转化也为其他官能团化提供了新思路。
该工作成果发表在Org. Lett. 2022, 24, 6962-6967上，第一作者为天津师范大学硕士研究生孟晓，通讯作者为天津师范大学王超教授（相关作者：Xiao Meng, Lin Zhu, Jimin Liang, Haoran Shi, Jun Lv, Mengbo Wang, Lanlan Zhang,和Chao Wang*）。

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王超教授简介

王超，天津师范大学教授，天津市特聘教授（青年）。2010年本科毕业于苏州大学，随后继续在苏州大学攻读博士学位，师从姚英明教授和赵应声教授。2015年9月至2018年12月，在新加坡国立大学葛少中教授课题组进行博士后研究工作。2018年12月以“海河英才教授”引入天津师范大学化学学院工作。独立工作以来，发展了一系列廉价过渡金属催化烯基胺底物的官能团化反应（Cell Rep. Phys. Sci. 2021, 2, 100574；Nat. Commun. 2021, 12, 6280；Org. Lett. 2021, 23, 8516；Org. Chem. Front. 2022, 9, 3068；Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202204716等）。

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